药物发挥药效，需要与生物体内具有特定功能的生物大分子结合，这个生物大分子就是药物靶标。药物可作用的靶标绝大多数是蛋白质，少量为核酸和糖。那么，它们有什么样的结构特征呢？

01

蛋白质

蛋白质是构成生物体最基本的结构和功能物质，几乎参与了所有生命活动过程。蛋白质的基本结构特征分为四级：一级结构是肽链的氨基酸排列顺序，它是蛋白质生物功能的基础。肽链主链的空间走向（折叠和盘绕方式）构成了蛋白质的二级结构（主要有：α-螺旋、β-折叠和无规卷曲）。在二级结构的基础上，肽链按照一定的空间结构进一步形成更复杂的三级结构，三级结构又进一步形成聚集体结构，称为四级结构。

图1. 蛋白质的各级结构

由于实验解析蛋白结构的局限性，我们迫切需要通过蛋白质一级结构（氨基酸序列）来对高级结构进行预测，并分析其空间结构行使的生物学功能。伴随着生物信息学、计算机技术、数据科学和人工智能的飞速发展，如今这方面已取得突破性成就。2021年7月开源的Alphafold2对大部分蛋白结构的预测精度就达到了空前的准确度【1】，“不仅与实验方法不相上下，还远远超越解析新蛋白质结构的其他方法”。

图2. AlphaFold预测高度精确的结构

蛋白质作为主要的药物作用靶标，包括酶（Enzyme）、受体（Receptor）、离子通道（Ion Channel）等多种类型。

蛋白质作为药物靶标的几种常见类型

      酶

酶是一类具有催化活性，降低反应活化能，提高反应速率，但不改变反应平衡常数的蛋白质， 它参与人体各种化学反应的进行。在疾病的发生过程中，酶是催化生成一些病理反应的介质和调控剂。酶的催化活性可以被多种抑制剂降低，酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥药理作用。由于酶催化反应具有高度专一性，一旦某个反应被证明与某种疾病相关，催化该反应的酶就自然成为潜在的药物作用靶标。同时，酶也会参与药物代谢反应。因此，在药物设计过程中，酶是需要高度重视的一类药物作用靶标。

受体

受体是细胞膜上或细胞内可以特异性识别生物活性分子（信号分子）并与之结合的特殊蛋白质，它把识别和接收的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应。根据受体蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为G蛋白偶联受体（GPCR，七次跨膜受体）、离子通道受体、单次跨膜受体、核受体等。据统计，大约34%的小分子药物能和GPCRs结合，因此被认为是最理想的药物靶点。GPCRs是一种能将胞外化学信号传导到胞内的完整膜蛋白，在人体内属于最大的受体蛋白超家族，其成员数量已超过2000，包括多巴胺受体、阿片受体、毒蕈碱乙酰胆碱受体、组胺受体等。2007年，第一个人体GPCR，即β2肾上腺素受体的高分辨率晶体结构被测定。截止2020年，研究人员已经确定了70个独特的GPCRs，其中有超过370个结构能在多种构象状态下与不同的配体和受体相结合【2】。所以，我们可以认为药物设计已经进入到了一个能确定掌握GPCRs结构的时代了。

图3. GPCR结构的多样性

离子通道

离子通道是细胞膜上一些亲水性蛋白质微孔道，它能让特定的离子（如Ca2+、K+）通过，并控制这些离子进出细胞，具有受体的特性【3】。离子通道是一个多样化的跨膜蛋白质家族，穿过离子通道的离子流为膜兴奋性、信号转导和神经传递提供了条件，因此离子通道蛋白在神经系统、心血管等的功能中起着不可替代的作用【4,5】。常见的以离子通道为靶点研发出来的药物有钠通道阻断剂（I类抗心律失常药）奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼、普罗哌酮等；以钙通道为靶点的药物有1,4-二氢砒啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类钙拮抗剂；以钾通道为靶点的阻滞剂有胺碘酮、司美利特、索他洛尔。离子通道蛋白是一类广受欢迎的药物靶点，而且与此相关的疾病很多。因此，更深入地研究离子通道，挖掘其潜在的药物靶点，对于新药的研发有着重要的意义。

02

糖

糖是一类多羟基醛或多羟基酮类化合物和聚合物，它的一级结构远比同级的蛋白质或核酸结构复杂，因此糖类的结构和功能研究在许多方面尚未建立起成熟统一的概念和技术。糖类药物的开发也远远滞后于蛋白质药物和核酸类药物。然而，糖在细胞、生物大分子及其相互之间的信息传递和能量传递中起着不可替代的作用。此外，糖还参与细菌和病毒的感染过程。药物化学家通过改变细菌、病毒或靶细胞的糖组分，抑制细菌和病毒的感染，可以设计出相应的糖类药物。目前市场上有几种基于碳水化合物的药物。其中，BG Medicine Inc.的主要产品BGM Galectin-3是一种用于慢性心力衰竭临床应用的血液检测；La Jolla Pharmaceuticals的主要药物GSC100（以前称为GBC590）是一种复合多糖，具有结合和阻断半乳糖凝集素-3作用的能力。此外，Galectin Therapeutics有两种先导糖类药物——用于癌症免疫治疗的GM-CT-01和用于纤维化的GM-MD-02。探索糖链、疾病与药物三者相互联系的基础科学问题已成为生命科学前沿领域的重大科学命题，糖类物质结构复杂、功能多样，契合复杂疾病治疗标准需求，有望引领治疗复杂疾病的创新前沿。

03

核酸

核酸是一类重要的生物大分子，担负着生命信息的储存与传递，是遗传物质的载体，基因工程操作的核心。后基因时代的药物发现始于基因序列分析，遵循从基因到功能再到药物的流程。随着结构生物学技术的迅速发展，越来越多的DNA、RNA结构以及DNA、RNA与小分子或蛋白质复合物结构已被测定。尤其是RNA，其在生命活动中扮演核心角色，并控制着蛋白质的生物合成，因此成为许多药物研发的重要靶标。

图4. 核酸药物与传统药物的对比

通常来说，以核酸为靶点的药物开发分为直接作用于核酸的调控方式和反义药物间接作用方式。前者的常见药物有烷化剂（环磷酰胺、顺铂）、DNA嵌剂（antisense technology）（米托蒽醌、放线菌素、博莱霉素）和拓扑异构酶抑制剂（喜树碱、伊立替康）。反义技术（antisense technology）是近年来兴起的一种新的基因治疗技术。其中，反义寡核苷酸技术是应用人工合成或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而实现抑制癌细胞增殖的目标，是目前最有可能应用于临床的基因治疗方法【6】。反义技术具有高度靶特异性、设计容易、多样且合成简单的特点，这都是常规药物设计、生产和作用所不可比拟的，因而具有巨大的研究价值。

药物发挥药效，需要与生物体内具有特定功能的生物大分子结合，这个生物大分子就是药物靶标。药物可作用的靶标绝大多数是蛋白质，少量为核酸和糖。那么，它们有什么样的结构特征呢？

01

蛋白质

蛋白质是构成生物体最基本的结构和功能物质，几乎参与了所有生命活动过程。蛋白质的基本结构特征分为四级：一级结构是肽链的氨基酸排列顺序，它是蛋白质生物功能的基础。肽链主链的空间走向（折叠和盘绕方式）构成了蛋白质的二级结构（主要有：α-螺旋、β-折叠和无规卷曲）。在二级结构的基础上，肽链按照一定的空间结构进一步形成更复杂的三级结构，三级结构又进一步形成聚集体结构，称为四级结构。

图1. 蛋白质的各级结构

由于实验解析蛋白结构的局限性，我们迫切需要通过蛋白质一级结构（氨基酸序列）来对高级结构进行预测，并分析其空间结构行使的生物学功能。伴随着生物信息学、计算机技术、数据科学和人工智能的飞速发展，如今这方面已取得突破性成就。2021年7月开源的Alphafold2对大部分蛋白结构的预测精度就达到了空前的准确度【1】，“不仅与实验方法不相上下，还远远超越解析新蛋白质结构的其他方法”。

图2. AlphaFold预测高度精确的结构

蛋白质作为主要的药物作用靶标，包括酶（Enzyme）、受体（Receptor）、离子通道（Ion Channel）等多种类型。

蛋白质作为药物靶标的几种常见类型

      酶

酶是一类具有催化活性，降低反应活化能，提高反应速率，但不改变反应平衡常数的蛋白质， 它参与人体各种化学反应的进行。在疾病的发生过程中，酶是催化生成一些病理反应的介质和调控剂。酶的催化活性可以被多种抑制剂降低，酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥药理作用。由于酶催化反应具有高度专一性，一旦某个反应被证明与某种疾病相关，催化该反应的酶就自然成为潜在的药物作用靶标。同时，酶也会参与药物代谢反应。因此，在药物设计过程中，酶是需要高度重视的一类药物作用靶标。

受体

受体是细胞膜上或细胞内可以特异性识别生物活性分子（信号分子）并与之结合的特殊蛋白质，它把识别和接收的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应。根据受体蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为G蛋白偶联受体（GPCR，七次跨膜受体）、离子通道受体、单次跨膜受体、核受体等。据统计，大约34%的小分子药物能和GPCRs结合，因此被认为是最理想的药物靶点。GPCRs是一种能将胞外化学信号传导到胞内的完整膜蛋白，在人体内属于最大的受体蛋白超家族，其成员数量已超过2000，包括多巴胺受体、阿片受体、毒蕈碱乙酰胆碱受体、组胺受体等。2007年，第一个人体GPCR，即β2肾上腺素受体的高分辨率晶体结构被测定。截止2020年，研究人员已经确定了70个独特的GPCRs，其中有超过370个结构能在多种构象状态下与不同的配体和受体相结合【2】。所以，我们可以认为药物设计已经进入到了一个能确定掌握GPCRs结构的时代了。

图3. GPCR结构的多样性

离子通道

离子通道是细胞膜上一些亲水性蛋白质微孔道，它能让特定的离子（如Ca2+、K+）通过，并控制这些离子进出细胞，具有受体的特性【3】。离子通道是一个多样化的跨膜蛋白质家族，穿过离子通道的离子流为膜兴奋性、信号转导和神经传递提供了条件，因此离子通道蛋白在神经系统、心血管等的功能中起着不可替代的作用【4,5】。常见的以离子通道为靶点研发出来的药物有钠通道阻断剂（I类抗心律失常药）奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼、普罗哌酮等；以钙通道为靶点的药物有1,4-二氢砒啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类钙拮抗剂；以钾通道为靶点的阻滞剂有胺碘酮、司美利特、索他洛尔。离子通道蛋白是一类广受欢迎的药物靶点，而且与此相关的疾病很多。因此，更深入地研究离子通道，挖掘其潜在的药物靶点，对于新药的研发有着重要的意义。

02

糖

糖是一类多羟基醛或多羟基酮类化合物和聚合物，它的一级结构远比同级的蛋白质或核酸结构复杂，因此糖类的结构和功能研究在许多方面尚未建立起成熟统一的概念和技术。糖类药物的开发也远远滞后于蛋白质药物和核酸类药物。然而，糖在细胞、生物大分子及其相互之间的信息传递和能量传递中起着不可替代的作用。此外，糖还参与细菌和病毒的感染过程。药物化学家通过改变细菌、病毒或靶细胞的糖组分，抑制细菌和病毒的感染，可以设计出相应的糖类药物。目前市场上有几种基于碳水化合物的药物。其中，BG Medicine Inc.的主要产品BGM Galectin-3是一种用于慢性心力衰竭临床应用的血液检测；La Jolla Pharmaceuticals的主要药物GSC100（以前称为GBC590）是一种复合多糖，具有结合和阻断半乳糖凝集素-3作用的能力。此外，Galectin Therapeutics有两种先导糖类药物——用于癌症免疫治疗的GM-CT-01和用于纤维化的GM-MD-02。探索糖链、疾病与药物三者相互联系的基础科学问题已成为生命科学前沿领域的重大科学命题，糖类物质结构复杂、功能多样，契合复杂疾病治疗标准需求，有望引领治疗复杂疾病的创新前沿。

03

核酸

核酸是一类重要的生物大分子，担负着生命信息的储存与传递，是遗传物质的载体，基因工程操作的核心。后基因时代的药物发现始于基因序列分析，遵循从基因到功能再到药物的流程。随着结构生物学技术的迅速发展，越来越多的DNA、RNA结构以及DNA、RNA与小分子或蛋白质复合物结构已被测定。尤其是RNA，其在生命活动中扮演核心角色，并控制着蛋白质的生物合成，因此成为许多药物研发的重要靶标。

图4. 核酸药物与传统药物的对比

通常来说，以核酸为靶点的药物开发分为直接作用于核酸的调控方式和反义药物间接作用方式。前者的常见药物有烷化剂（环磷酰胺、顺铂）、DNA嵌剂（antisense technology）（米托蒽醌、放线菌素、博莱霉素）和拓扑异构酶抑制剂（喜树碱、伊立替康）。反义技术（antisense technology）是近年来兴起的一种新的基因治疗技术。其中，反义寡核苷酸技术是应用人工合成或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而实现抑制癌细胞增殖的目标，是目前最有可能应用于临床的基因治疗方法【6】。反义技术具有高度靶特异性、设计容易、多样且合成简单的特点，这都是常规药物设计、生产和作用所不可比拟的，因而具有巨大的研究价值。